دارودرماني دشوار فيبروز کيستيک ،اميدي تازه به درمان‌هاي هدفمند

فيبروز کيستيک، شايع‌ترين اختلال ژنتيکي تهديدکننده حيات است. اين بيماري در حدود 30 هزار کودک و بزرگسال را در کشور آمريکا گرفتار کرده است و سالانه بيش از هزار مورد جديد اين بيماري تشخيص داده مي‌شود. عوارض ناشي از موتاسيون ژنتيکي اتوزومال مغلوب در ژن تنظيم‌کننده هدايت وراي غشايي CF به نام CFTR که روي کروموزوم7 قرار دارد، موجب تغيير در عملکرد پروتئين CFTR مي‌شود. پروتئين‌هاي غشايي CFTR به مثابه کانال‌هاي يون کلر عمل کرده و معمولا روي بخش آپيکال سلول‌هاي اپيتليال راه‌هاي هوايي، پانکراس، روده‌ها، غدد عرق و مجاري واز دفران قرار دارند. فقدان يا کاهش ترشح يون کلر موجب مي‌شود که بيماران خلط غليظ و چسبنده‌اي ترشح کنند که تخليه آن دشوار يا حتي غيرممکن است. عفونت‌ها، التهابات و تخريب پيشرونده ريه از سکل‌هاي کلاسيک اين بيماري هستند.

غربالگري فيبروز کيستيک

امروزه، به‌دليل پيشرفت‌هاي متعدد در درمان‌هاي دارويي و غيردارويي، شانس بقا در بيماران مبتلا به فيبروز کيستيک افزايش يافته است. از سال 1992 تا 2012 ميلادي، ميانگين شانس بقاي اين بيماران از 29.4 سال به 41.1 سال افزايش يافته است. (يعني چيزي در حدود دو برابر). در طي همين دوره، ميانگين سن تشخيص از 6 ماهگي به 4 ماهگي رسيده است. يک دليل ديگر بهبود وضعيت اين بيماران، رواج غربالگري در هنگام تولد است. غربالگري زودهنگام فيبروز کيستيک مانع از وخامت وضعيت عملکردي اعضاي اين بيماران مي‌شود. غربالگري زودهنگام که توسط آزمون مثبت ايميونوراکتيو تريپسينوژن انجام مي‌شود، اختلال عملکرد پانکراس را مطرح مي‌کند و بررسي سريع DNA براي ارزيابي موتاسيون‌هاي ژنتيکي CFTR، اقدام بعدي براي اين گروه بيماران است. آزمون استاندارد براي فيبروز کيستيک، آزمون اندازه‌گيري يون کلر در عرق است که طي آن، غدد عرق با پيلوکارپين تحريک شده و عرق ايجاد شده بررسي و براي اندازه‌گيري غلظت يون کلر تجزيه مي‌شود. ميزان کلر بيش از انتظار، نشان‌دهنده فيبروز کيستيک است.

تغييرات فارماکوکينتيک در فيبروز کيستيک

مبتلايان به فيبروز کيستيک، در نتيجه بيماري‌شان با تغييرات ويژه‌اي در فارماکوکينتيک و فارماکوديناميک داروها روبرو مي‌شوند. تئوري موجود براي توضيح تفاوت موجود در فارماکوکينتيک در اين بيماران با يک فرد سالم، عبارت است از ايجاد مشخصه‌هاي دارويي خاص که به‌دليل عارضه‌دار شدن اعضاء و کاهش کلي بافت چربي بدن رخ مي‌دهد. اعضاي درگير در اين بيماري عبارتند از :ريه‌ها، دستگاه گوارش و کبد. جذب و توزيع بسياري از دارو‌ها تحت‌تاثير اين اختلال عملکرد قرار گرفته و کاهش ميزان بافت چربي نيز حلاليت و انتشار دارو را تغيير مي‌دهد. در مجموع، کليرانس کلي داروها در بدن افزايش و حجم توزيع داروها نيز بالا مي‌رود. بنابراين، در مورد برخي از داروها، براي رسيدن به سطوح درماني مطلوب در مقايسه با ميزان آنها در افراد سالم، دوزهاي بالاتر و نيز تعداد دفعات مصرف بيشتر ممکن است، لازم باشند.

عوارض ريوي فيبروز کيستيک

اختلالات ريوي، يکي از مشکلات اصلي مبتلايان به هر نوع بيماري فيبروتيک مزمن هستند. در اين بيماران، ترشحات غليظ دستگاه تنفسي براي تميز کردن مجاري کافي نيستند و به مرور زمان، به محلي براي کلونيزاسيون و رشد بيش از حد باکتري‌ها تبديل مي‌شوند. درمان شامل پاکسازي مجاري هوايي و افزايش کليرانس ترشحات تنفسي است که به‌طور متداول براي اين بيماران-صرف‌نظر از ميزان ترشحات-توصيه مي‌شود. پاکسازي مجاري هوايي، ممکن است با يا بدون کمک ابزار پاکسازي باشد. ادامه اين درمان براي بيماران با ترشحات شديد ريوي، حياتي است و توالي آن بايد براساس نياز هر بيمار تعيين شود.

درمان فعال عليه کلونيزاسيون و رشد بيش از حد باکتري‌ها، براي پيشگيري و نيز کنترل تجمع ترشحات و علائم تنفسي مرتبط با فيبروز کيستيک ضروري است. دستورالعمل انجمن فيبروز کيستيک آمريکا براي مراقبت مزمن از مبتلايان به فيبروز کيستيک بر تجويز توبرامايسين استنشاقي براي بيماران بزرگ‌تر از 6 سالي که کشت‌هاي مثبت متوالي از مجاري هوايي آنها سودوموناس آئروژينوزا را نشان داده است، تاکيد دارد. اين گروه بيماران معمولا شامل ناقلان بدون علامت است. ساير آنتي‌بيوتيک‌هاي استنشاقي موثر عليه سودوموناس آئروژينوزا شامل کوليستين، جنتامايسين و سفتازيديم نيز براي تجويز روتين در اين بيماران براي پيشگيري از تشديد علائم بيماري توصيه مي‌شوند.

درمان‌هاي موکوليتيک در فيبروز کيستيک

داروهاي غيرآنتي‌بيوتيکي متعددي ممکن است، براي کنترل عوارض تنفسي اين بيماري تجويز شوند. پولموزيم (Pulmozyme) به کرات براي بهبود عملکرد ريوي و نيز پيشگيري از تشديد علائم بيماري (با مکانيسم تخريب DNA آزاد درون ترشحات موکوسي) توصيه شده است.

اين دارو ويسکوزيته ترشحات را تحت‌تاثير قرار داده و به بيمار اجازه مي‌دهد که به راحتي مجاري تنفسي‌اش را تخليه و تميز کند. همچنين، سالين‌هايپرتونيک بايد به‌طور مداوم براي پيشگيري از وخامت وضعيت ترشحات، با تغيير ويسکوزيته ترشحات مصرف شود. در مطالعات مختلف، غلظت‌هاي متفاوتي از آن توصيه شده‌اند.

اغلب سديم کلرايد 6 تا 7 درصد مورد استفاده قرار مي‌گيرد. سالين‌هايپرتونيک استنشاقي ممکن است، موجب واکنش راه هوايي شده و بنابراين، همراه با آگونيست‌هاي گيرنده بتا 2 کوتاه اثر مورد استفاده قرار گيرد. داروهاي ضدالتهابي متعددي براي بررسي فايده آنها در بهبود بيماري‌هاي تنفسي در مبتلايان به فيبروز کيستيک مورد مطالعه بوده‌اند.

مصرف مزمن کورتيکواستروئيد، هم به شکل استنشاقي و هم به شکل خوراکي، براي مديريت عوارض تنفسي، به‌دليل در دست نبودن مطالعات براي اثبات اثربخشي باليني آنها توصيه نمي‌شود. مصرف مزمن ايبوبروفن براي کند کردن تخريب عملکرد ريه توصيه مي‌شود. هرچند که دارو بايد به‌دليل عوارض ناخواسته‌اي نظير مسموميت کليوي، با احتياط مورد استفاده قرار گيرد. مصرف مزمن تعديل‌کننده‌هاي لوکوترين نظير مونته لوکاست يا کرومولين توصيه نمي‌شود. در بيماران با چندين کشت مثبت از ترشحات راه‌هاي هوايي براي سودوموناس آئروژينوزا، آزيترومايسين خوراکي توصيه مي‌شود زيرا اين دارو در پيشگيري از تشديد فيبروز ريوي موثر شناخته شده است.

برونکوديلاتورها نيز در مراقبت مزمن ريوي از مبتلايان به فيبروز کيستيک مورد بررسي قرار گرفته‌اند. در اين گروه از بيماران، آگونيست‌هاي گيرنده بتا2 آدرنرژيک کوتاه اثر استنشاقي، بايد به‌طور مستمر مورد استفاده قرار گيرند.

هر چند آنتي کولينرژيک‌ها به‌دليل در دست نبودن مطالعه‌اي در اثبات اثربخشي، براي مصرف طولاني‌مدت توصيه نمي‌شوند. همچنين، يافته‌اي به نفع اثربخشي مصرف طولاني‌مدت آن استيل سيستئين استنشاقي در پيشگيري از تشديد علائم بيماري در دست نيست.

درمان‌هاي جديد فيبروز کيستيک

گزينه‌هاي درماني جديد شامل فرمولاسيون‌هاي مختلف آنتي‌بيوتيک‌هاي استنشاقي و درمان‌هاي هدفمند است. کاليدکو (Kalydeco) با نام تجاري ايواکافتور (Ivacaftor)، از سوي سازمان غذا و داروي آمريکا در سال 2012 براي درمان فيبروز کيستيک در بيماران بالاي 6 سالي که موتاسيون‌هاي مشخص در ژن تنظيم‌کننده هدايت وراي غشايي CF دارند، مورد تاييد قرار گرفته است. متاسفانه فقط 3/4 درصد از بيماران مبتلا به فيبروز کيستيک در 2012 موتاسيون خاص اين دارو را داشتند.

در مارس 2015، انديکاسيون مصرف اين دارو وسيع‌تر شد و کودکان 2 تا 5 سال را نيز دربرگرفت. ايواکافتور باعث تسهيل انتقال کلر-با افزايش احتمال باز بودن کانال‌هاي کلر در پروتئين تنظيم‌کننده هدايت وراي غشايي CF- مي‌شود. اين دارو بهبود قابل‌توجهي در عملکردهاي ريوي بيماران ايجاد مي‌کند.

بيماران بايد در مورد مصرف همزمان اين دارو با غذاهاي چرب نظير پنير پيتزا و شير پرچرب با پزشک خود مشورت کنند. ايواکافتور اولين داروي مورد تاييد سازمان غذا و داروي آمريکاست که بيماري را تعديل مي‌کند و فقط به برطرف کردن عوارض بيماري نمي‌پردازد. تلاش فراواني در عرصه نوآوري داروهاي هدفمند براي اين بيماران از سوي مراکز تحقيقاتي مختلف در سراسر دنيا صورت گرفته است.