شفا آنلاین>سلامت>سلامت جنسی>بیتردید، شرکت زنان در مطالعات بالینی در مقایسه با مردان کمتر است. شاید تفاوت در سوخت و ساز بدن زنان و مردان (فاز1و2 متابولیسم) دلیل این اختلاف باشد.
به گزارش
شفا آنلاین،فعالیت بسیاری از آنزیمهای CYP450 (فاز1 متابولیسم)، در زنان و
مردان متفاوت است؛ به عبارت سادهتر؛ بیشتر آنزیمهای فاز2 متابولیسم، در
مردان نسبت به زنان فعالترند. همچنین، فعالیت این آنزیمها در دوران
بارداری و به دنبال استفاده از
قرصهای ضدبارداری تغییر میکند. تفاوتهای
جنسیتی در سایر پارامترهای فارماکوکینتیک مانند جذب دارو، توزیع دارو در
بدن و دفع آن نیز تاثیرگذار است اما با وجود این تفاوتهای جنسیتی، توصیه
به تجویز دوز خاص دارو برای زنان یا مردان در مورد اغلب داروها وجود ندارد.
![](data:image/jpeg;base64,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)
تفاوت
در فارماکوکینتیک و حساسیت نسبت به عوارض جانبی داروها بین زنان و مردان
در دهه اخیر بیشتر مورد توجه محققان قرار گرفته است. بررسی و تحلیل 14
مطالعه سیستماتیک نشان داده است که در افراد مصرفکننده زولپیدم در شب،
زنان در مقایسه با مردان، بیشتر تحتتاثیر اختلال در رانندگی در صبح روز
بعد قرار میگیرند. علت آن است که کلیرانس زولپیدم در زنان کندتر از مردان
انجام میشود؛ بنابراین، غلظت خونی آن نیز بهطور قابلتوجهی در زنان
بالاتر از مردان است.
از
لحاظ تاریخی، زنان کمتر از مردان در مطالعات بالینی شرکت داده شدهاند؛
زیرا فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک داروها در زنان تحتتاثیر چرخه
قاعدگی، نوسانات هورمونی، استفاده از قرصهای ضدبارداری و هورمون درمانی و
نیز وقایع زندگی زنان مانند بارداری و شیردهی قرار میگیرند؛ هر چند که به
دنبال تذکر سازمان غذا و داروی آمریکا در مورد عادلانه بودن سهم جنسیتی
شرکتکنندگان در مطالعات بالینی، زنان بیشتری در این قبیل مطالعات شرکت
داده شدند. اما بهطور کلی، زنان هنوز هم در مطالعات بالینی نادیده گرفته
میشوند. به علاوه، تجزیه و تحلیلهای جنسیتی خاص معمولا در ارزیابی نتایج
به دست آمده از مطالعات لحاظ نمیشود.
در
میان جمعیت محدود (7 درصدی) متقاضیان ثبت داروی جدید (NDAs) که جنسیت
افراد تحت مطالعه در نظر گرفته شد، تفاوت حداقل 40 درصدی میان فاماکوکینتیک
دارویی میان مردان و زنان وجود داشت، اما با این حال، دوز توصیه شده
دارویی برای هر 2 جنس یکسان بود.
تفاوتهای
مبتنی بر جنسیت در 4 حوزه فارماکوکینتیک دارو مطرح هستند: جذب، توزیع،
متابولیسم و حذف دارو. در میان این پارامترها، به نظر میرسد که تفاوت
جنسیتی در متابولیسم، علت اصلی فارماکوکینتیک متفاوت میان مردان و زنان
باشد. متابولیسم دارویی شامل واکنشهای فاز1 و 2 هستند.متابولیسم فاز1،
بیشتر توسط CYP450 ساماندهی میشود و شامل هیدرولیز، اکسیداسیون یا کاهش
دارویی است. فاز2 متابولیسم به یک گروه قطبی متصل میشود (گلوکورونیک اسید،
سولفات، استیل). این فاز توسط آنزیمهایی نظیر اوریدین دی فسفات
گلوکورونوزیل ترانسفراز، سولفوترانسفراز، ان استیل ترانسفراز یا متیل
ترانسفراز انجام میشود.
آنزیمهای
فاز1: خانواده بزرگ آنزیمهای CYP450 مسئول متابولیزه شدن 70 تا 80 درصد
از تمام داروهای نسخهشده هستند.
CYP1A2،
آنزیم اولیه برای سوخت و ساز داروهای آنتیسایکوتیکی مانند اولانزاپین و
کلوزاپین، در مردان فعالتر از زنان است. بنابراین، کلیرانس این داروهای
آنتیسایکوتیک در مردان نسبت به زنان سریعتر است. از سویی دیگر، بهبود
علائم در زنان در مقایسه با مردان بهدلیل متابولیسم کندتر داروها
قابلتوجهتر است؛ هر چند که زنان بیشتر از مردان با عوارض جانبی مواجه
میشوند.
هورمونهای جنسی فعالیت CYP1A2 طی بارداری و در خلال مصرف داروهای
ضدبارداری خوراکی را کاهش میدهند. بنابراین، تعدیل دوز دارو ممکن است در
صورتی که بیمار تحت درمان با الانزاپین یا کلوزاپین قرار دارد و همزمان از
قرصهای ضدبارداری خوراکی استفاده میکند یا باردار است، ضروری باشد.
بیان
ژنیCYP2B6 و فعالیت آن در زنان بیشتر از مردان است. فعالیتهای آن در
میان گروههای مختلف قومی نیز متفاوت است. در یک مطالعه گذشتهنگر،
فعالیتCYP2B6 در مردان اسپانیایی کمتر از مردان سفیدپوست یا آمریکایی
آفریقاییتبار تخمین زده شد. در مقابل، در زنان اسپانیایی در مقایسه با
زنان قفقازی یا آفریقایی آمریکایی فعالیت CYP2B6 بیشتر بود.
CYP2D6،
سوخت و ساز بیش از 20 درصد از داروهای تجویز شده مانند ضددردها (کدئین)،
داروهای ضدافسردگی (مثلا مهارکنندههای انتخابی بازجذب سروتونین)
وهالوپریدول را برعهده دارد. فعالیتCYP2D6 در زنان بالاتر از مردان است و
در طول بارداریها با افزایش قابلتوجه فعالیت آن روبهرو هستیم.
CYP3A4،
به بیانشده ترین CYP در کبد است و آنزیم غالب برای مرحله 1 متابولیسم
محسوب میشود. بیان آن (پروتئین وmRNA ) و فعالیتش در زنان بیشتر از مردان
است. داروهایی مانند سیکلوسپورین، اریترومایسین، نیمودیپین، و کورتیزول
تحتتاثیر این آنزیم قرار میگیرند و متابولیسمشان در بدن زنان سریعتر از
مردان است. البته CYP3A4 مسئول در حدود60 درصد از متابولیسم زولپیدم است و
کلیرانس کلی آن در زنان کندتر از مردان است. تستوسترون متابولیسم زولپیدم
در مردان را افزایش میدهد. در مقابل، پایین بودن سطح تستوسترون در زنان،
ممکن است دلیل متابولیسم کندتر زولپیدم باشد.
آنزیمهای
فاز2: بیشتر آنزیمهای فاز2 مسئول گلوکورونیداسیون، کونژوگیشن سولفات،
ان-استیلیشن و متیلیشن هستند. بیشتر این آنزیمها فعالیت بیشتری در مردان
دارند. گلوکورونیداسیون یک مسیر اصلی متابولیسمی برای داروهای آنتی ویرال
هستند. در میان بیماران آلوده به HIV، شیوع عوارض ناخواسته بیشتر و نیز
اثربخشی بهتر در جمعیت زنان تحت درمان با داروهای آنتیویروس گزارش شده
است. این پدیده ممکن است دلیل میزان کمتر گلوکورونیداسیون و کلیرانس
آهستهتر این داروها در میان زنان در مقایسه با مردان باشد.سپید
U.S.Pharmacist